Selma Blairová, rodená Selma Blair, prišla na svet 23. marca v meste Southfield, Michigan. Narodila sa ako najmladšia zo štyroch detí sudkyne Molly Ann Cooke a právnika Elliota I. Beitnera. Jej židovský pôvod sa odráža aj v jej hebrejskom mene Bat-Sheva. Otec, právnik, bol aktívnym členom Americkej demokratickej strany až do svojej smrti. Vzdelanie získavala na Hillelovej židovskej dennej škole vo Farmington Hills, neskôr na Cranbrook Kingswood v Bloomfield Hills a na Kalamazoo College, kde sa venovala fotografii a účinkovala v menších divadelných inscenáciách.
Počas stredoškolských rokov Selma neznášala svoje meno natoľko, že si nechala od ostatných hovoriť "Blair" alebo Bat-Sheva. V roku 1994 ukončila štúdium fotografie a na radu známeho začala navštevovať hereckú školu. Jej prvá filmová skúsenosť sa datuje do roku 1997, kedy prepožičala svoj hlas do hororu Vreskot 2. V tom istom roku získala svoju prvú významnejšiu úlohu v celovečernom filme The Strong Island Boys, ktorý vychádzal zo skutočných udalostí na ulici Long Island v 80. rokoch.
Neskôr bola vybraná pre jednu z hlavných úloh vo filme Amazon High po boku Karla Urbana. Film mal byť pôvodne treťou sériou mytologického žánru Hercules a Xena, ale bohužiaľ nebol nikdy vysielaný. Selma sa tiež zúčastnila konkurzu na rolu v seriáli Buffy Vampire Slayer, no neúspešne, pretože rolu získala Sarah Michelle Gellarová.
Jej herecká kariéra nabrala na obrátkach po účinkovaní vo videoklipe "Every You Every Me" od skupiny Placebo, ktorý bol zaradený na soundtrack k filmu Veľmi nebezpečné známosti. V roku 1999 si spolu so Sarah Michelle Gellar a Ryanom Phillippeom zahrala v dramatickom filme Veľmi nebezpečné známosti, adaptácii románu Les Liaisons Dangereuses z 18. storočia. Selma stvárnila úlohu nevinnnej študentky Cecile, ktorá podľahne zvodom erotomana Sebastiana. Tento film jej priniesol nomináciu na MTV Movie Award za "Najlepší prielomový výkon" a víťazstvo za "Najlepší bozk" spoločne so Sarah Michelle Gellarovou.
V roku 2001 sa stretla s Reese Witherspoonovou pri natáčaní komédie Pravá blondínka, kde si zahrala jednu z vedľajších postáv. Nasledujúci rok, 2002, ju videli diváci po boku Jakea Gyllenhaala vo filme Highaway a v tom istom roku aj v snímke Jednoducho sexi s Cameron Diazovou a Christinou Applegatovou.
Rok 2004 priniesol Selme úlohu depresívnej superhrdinky Liz Sherman v dobrodružnom fantasy filme Hellboy. O rok neskôr si zahrala v dráme Hmla od režiséra Johna Carpentera, po boku Maggie Grace. V roku 2006 prepožičala svoj hlas do animovanej rozprávky Hellboy Animated: Sword of Storms, a túto rolu si zopakovala aj v roku 2007 v rozprávke Hellboy Animated: Blood and Iron.
Spoločne s Antoniom Banderasom a Meg Ryan hrala vo vedľajšej úlohe vo filme Milenec je zločinec!. V tom istom roku sa dočkal film Hellboy druhej časti s názvom Hellboy 2: Zlatá armáda. V roku 2011 sa objavila po boku Mii Farrow vo filme Čierny kôň.
V neskoršom období svojej kariéry sa Selma Blair objavovala skôr vo filmoch s nižším rozpočtom. V roku 2012 bola vyhodená z produkcie seriálu Kurz sebaovládania kvôli sťažnostiam na pracovnú morálku. V roku 2016 sa objavila v štyroch častiach seriálu American Crime Story a spolu s Christinou Ricciovou, Courteney Coxovou a Susan Sarandonovou hrala vo filme Monthers and Daughters.
V septembri 2022 bola Selma Blair jednou zo súťažiacich v 31. sérii šou Dancing with the Stars. V piatom týždni súťaže však musela odstúpiť na odporúčanie lekárov kvôli zhoršujúcemu sa zdravotnému stavu.
Osobný život Selmy Blair bol poznačený aj tragédiou. V roku 1990 zomrel jej priateľ vo veku osemnásť rokov, čo ju hlboko zasiahlo. Dňa 24. januára 2004, po šiestich mesiacoch vzťahu, si Selma vzala spisovateľa a producenta Ahmeta Zappu, syna legendárneho hudobníka Franka Zappu. V roku 2006 Selma požiadala o rozvod z dôvodu nezlučiteľných rozdielov.
V roku 2010 začala Selma chodiť s módnym návrhárom Jasonom Bleickom. V októbri 2018 priznala na sociálnej sieti, že trpí sklerózou multiplex. Toto ochorenie ju vraj postihlo už 15 rokov predtým, ako bola diagnostikovaná, a v súčasnosti potrebuje palicu na chôdzu. Vo februári 2019 sa u nej začala prejavovať spastická dysfonia, ktorá ovplyvnila jej hlas.
Selma Blair poskytuje aktuálne informácie o svojom zdraví uprostred liečby sklerózy multiplex | E! News
Blairová sa rozhodla podeliť o svoje skúsenosti so sklerózou multiplex v svojej monografii s názvom Mean Baby: A Memoir of Growing Up, ktorá bola publikovaná v máji 2022.