Tehotenský plazmatický proteín A (PAPP-A) v tehotenstve

Pri biochemickom vyšetrení krvi tehotnej ženy sa stanovujú hladiny hormónov a im podobných látok. Cieľom skríningu je odhaliť vývojové chyby plodu najneskôr do 21. - 22. týždňa a ponúknuť tak pacientke možnosť ukončenia gravidity do konca 24. týždňa. Na výpočet rizika vrodených vývojových chýb plodu sa používajú rôzne parametre a vyšetrenia. Tieto výsledky neslúžia ako samotný indikátor vrodených vývojových chýb, avšak ich kombináciou vedia lekári vypočítať riziko ich pravdepodobnosti.

Tehotenstvo predstavuje fyziologický stav, v priebehu ktorého dochádza k zmenám v tele matky, vývoju a pôrodu plodu. Vývoj samotných orgánov plodu prebieha približne do 16. týždňa gravidity. Pri vývoji plodu a placenty dochádza ich štruktúrami k produkcii viacerých látok, ktorých stanovenie v materskej krvi sa využíva pri skríningu. Plazmatická koncentrácia proteínu PAPP-A sa v materskom sére v priebehu tehotenstva zvyšuje a maximálne hodnoty dosahuje na konci gravidity.

Biochemický skríning v prvom trimestri

Biochemický skríning predstavuje vyšetrenie s nižšou falošnou pozitivitou, ktoré možno vykonať v I. trimestri - v 10. až 14. týždni tehotenstva. Pri tomto skríningu sa vyšetruje tehotenský plazmatický proteín A (PAPP-A) a voľná beta podjednotka choriogonadotropínu (b-HCG). Jedná sa o látky, ktoré sa tvoria v placente a prechádzajú do krvi matky. Optimálne načasovanie vyšetrenia je 11+3 až 13+6 gestačný týždeň, keď dĺžka plodu (CRL = temeno-kostrčová vzdialenosť) predstavuje 45 - 84 mm.

Gynekológ vykoná odber krvi na PAPP-A v období medzi 10. - 13. týždňom veku plodu. Každý plod má v šijovej oblasti nazhromaždenú tekutinu, pričom meranie hrúbky tejto tekutiny je významným údajom skríningu, najmä u Downovho syndrómu (NT = nuchal translucency, t.j. šijové prejasnenie). U plodov s Downovým syndrómom pozorujeme zvýšenú hrúbku šijového prejasnenia v porovnaní so zdravými plodmi, pričom hranicu predstavuje hodnota 3 - 3,5 mm. Zvýšená hodnota NT sa vyskytuje približne u 70 - 75 % plodov s Downovým syndrómom. Dôležité je načasovanie USG vyšetrenia v uvedenom gestačnom intervale, nakoľko NT nie je viditeľné pred 11. týždňom a po 14. týždni.

Pri pozitívnom výsledku testu je u tehotných vykonané genetické vyšetrenie plodu pomocou odberu plodovej vody (amniocentéza) a až potom sa stanoví definitívna diagnóza. Ak je biochemický skríning doplnený o triple test, zvyšuje sa vierohodnosť konečného výsledku o ďalších cca 10%. Tvrdenie, že žena, ktorá týmito testami úspešne prejde, má 95% istotu, že jej nenarodené dieťa bude v poriadku, je zjednodušením. Je veľmi presný a citlivý ultrazvukový marker pre výpočet rizika Downovho syndrómu u plodu.

Triple test

Triple test spočíva v odbere žilovej krvi v II. trimestri - v 14. - 16. týždni tehotenstva. Krvným rozborom sú zistené tri biochemické markery - hCG, AFP, E3. Uvedené markery sa vyhodnocujú v súvislosti s vekom matky, ktorý je z hľadiska výskytu Downovho syndrómu zvlášť významný. Pozitívny výsledok znamená vyššie riziko vrodenej vývojovej vady plodu, než je bežné populačné riziko. V pozitívnom prípade nasleduje odporúčanie ku genetickému vyšetreniu plodu pomocou amniocentézy (odberu plodovej vody) v 15. - 18. týždni gravidity alebo odberu choriových klkov. Aj pri negatívnom výsledku je vhodné absolvovať ultrazvukové vyšetrenie v 20. týždni.

AFP (alfafetoproteín) je dôležitý ukazovateľ genetických alebo anatomických vývojových chýb plodu. AFP v priebehu gravidity stúpa až do 35. týždňa. Zvýšené AFP v tomto období signalizuje možný patologický stav plodu, znížené hladiny sú prítomné u plodov s Downovým syndrómom. Zvýšená hladina thCG je pozorovaná u trizómie 21, znížená u trizómie 18. Hladina uE3 odráža metabolickú aktivitu fetoplacentárnej jednotky.

Interpretácia výsledkov a ďalšie kroky

Plazmatická koncentrácia proteínu PAPP-A sa v materskom sére v priebehu tehotenstva zvyšuje. Avšak u plodov s Downovým syndrómom je jeho hladina výrazne znížená v I. trimestri. Čo sa týka fßhCG - jeho hodnoty sú výrazne vyššie v I. trimestri u plodov s Downovým syndrómom. Naopak, ich zníženie pozorujeme u matiek s plodom postihnutým Edwardsovým syndrómom (trizómia 18. chromozómu).

Pozitívny výsledok skríningu na riziko Downovho syndrómu automaticky neznamená, že plod je postihnutý. Takýto výsledok je len dôvodom na podrobné konzultovanie, prípadne na nové posúdenie správnosti použitých údajov a na ponuku špecializovaných diagnostických vyšetrení. Ak sa tehotná žena po genetickom vyšetrení a konzultácii rozhodne pre invazívny odber vzorky, napríklad pre amniocentézu (odber plodovej vody), musí byť oboznámená aj o samotnom riziku tohto invazívneho zákroku. Pozitívny výsledok skríningu na Downov syndróm je možné získať z neznámych dôvodov aj pri úplne zdravom plode.

Negatívny výsledok naopak nezaručuje, že plod nemôže mať vývojovú chybu, pretože ani ultrazvukovým vyšetrením nie je možné zistiť všetky morfologické chyby plodu. Dokonca ani vyšetrením krvi matky sa nedá vždy identifikovať plod s Downovým syndrómom, či inou chromozómovou anomáliou. Ani najnovšie a najefektívnejšie skríningové stratégie nedokážu zachytiť tento syndróm na 100 %.

Existuje aj množstvo iných vývojových chýb a ochorení plodu, ktoré sa v súčasnosti nedajú zachytiť dostupnými vyšetreniami. Pri určitom percente tehotenstiev ani prenatálny skríning nezistí vývojovú chybu plodu a preto sa nepodniknú ďalšie vyšetrenia. Z tohto dôvodu je dôležité absolvovať čo najkvalitnejší prenatálny skríning a kvalitné ultrazvukové vyšetrenie plodu v 2. trimestri.

PAPP-A a jeho význam

Tehotenský plazmatický proteín A (PAPP‑A) je veľký glykoproteín skladajúci sa z 2 podjednotiek s celkovou molekulovou hmotnosťou 200 kDa. PAPP‑A patrí do rodiny metaloproteináz závislých od zinku a prvýkrát bol izolovaný zo séra tehotných žien, u ktorých jeho koncentrácia postupne rastie až do pôrodu. PAPP‑A je produkovaný trofoblastom a vylučovaný do materského séra. Stanovenie PAPP-A spoločne s ďalšími parametrami slúži na vyhodnotenie odhadu rizika trizómie 21 (Downov syndróm) počas prvého trimestra tehotenstva.

Nízka hladina PAPP-A počas 1. a na začiatku 2. trimestra môže poukazovať na riziko postihnutia plodu Downovým syndrómom. Nízka hladina PAPP-A je častejšie pri určitých aneuploidiách a v tehotenstvách, ktoré sú následne komplikované placentárnou dysfunkciou. Vysvetľuje sa to skutočnosťou, že znížený PAPP-A odráža nielen charakteristiky syntézy placentárnych bielkovín, ale aj výraznejšie poruchy skorej placentácie a trofoblastovej invázie.

PAPP-A však nie je univerzálny „placentárny test“ a nemal by sa interpretovať ako samostatná diagnóza. Samotný test nepotvrdzuje ani nevylučuje chromozómové abnormality, nepreukazuje placentárnu insuficienciu a automaticky neurčuje liečbu. Jeho účelom je integrácia do matematického modelu rizika, ktorý zohľadňuje vek matky, ultrazvukové parametre a ďalšie biochemické ukazovatele. Preto v modernej pôrodníckej praxi nie je PAPP-A len „starým testom na Downov syndróm“, ale skôr súčasťou širšieho konceptu včasnej stratifikácie rizika.

Pomáha identifikovať tehotenstvá, ktoré môžu vyžadovať presnejšie genetické testovanie, dôkladnejšie ultrazvukové monitorovanie alebo posúdenie rizika placentárnych komplikácií pomocou validovaných algoritmov. Vysoký PAPP-A v prvom trimestri má sám o sebe vo všeobecnosti menší klinický význam ako nízky. V bežnej pôrodníckej praxi je oveľa menej často základom pre špecifické rozhodnutia.

Faktory ovplyvňujúce hladinu PAPP-A a výsledky

Výsledky PAPP-A sa zvyčajne neinterpretujú v absolútnych jednotkách bez prepočtu. Keďže koncentrácie bielkovín rýchlo stúpajú s každým týždňom tehotenstva, laboratórium prepočíta hodnotu na násobok mediánu, teda na pomer k očakávanej priemernej hladine pre daný gestačný vek. Faktory súvisiace s matkou a tehotenstvom ovplyvňujú hladinu PAPP-A a konečný výpočet rizika. Najvýznamnejšími faktormi sú telesná hmotnosť, fajčenie, etnická príslušnosť, cukrovka a spôsob počatia, najmä oplodnenie in vitro a intracytoplazmatická injekcia spermií.

Biotín si zaslúži osobitnú pozornosť. Vysoké dávky biotínu môžu interferovať s niektorými imunologickými testami a skresľovať laboratórne výsledky. Ak tehotná žena užíva doplnky na vlasy a nechty alebo terapeutické dávky biotínu, mala by o tom vopred informovať svojho lekára a laboratórium, aby sa mohlo posúdiť riziko interferencie a v prípade potreby upraviť čas odberu krvi.

V prípade hraničných výsledkov integrovaného skríningu alebo výsledkov hodných pozornosti, sa zapíšu poznámky pre gynekológa. Gynekológ prekonzultuje správu s tehotnou ženou a rieši ďalší postup starostlivosti. Lekár má povinnosť budúcu mamičku o možnostiach skríningu informovať a čo najlepšie ho aj zabezpečiť. Účasť na skríningu je dobrovoľná. Vyšetrenia sa vykonajú len po konzultácii s lekárom a po dokumentovanom a informovanom súhlase tehotnej ženy. Budúca mamička má plnú autonómiu a sama sa dobrovoľne rozhodne, či prijme alebo odmietne všetky alebo len niektoré ponúkané vyšetrenia a postupy.

Nízka hladina PAPP-A je skutočne spojená so zvýšeným rizikom nepriaznivých výsledkov tehotenstva, najmä pri hodnotách približne 0,4-násobku mediánu a nižších. Prognostická hodnota tohto indikátora samotná je však obmedzená a väčšina takýchto tehotenstiev stále končí úspešne. Správna interpretácia vyžaduje gestačný vek, ultrazvukové údaje, prepočet na násobok mediánu a úpravy zohľadňujúce materské faktory vrátane telesnej hmotnosti, fajčenia, cukrovky a spôsobu počatia.

Najmodernejším prístupom nie je absolutizovať PAPP-A, ale použiť ho ako súčasť rozhodovacieho procesu: genetické objasnenie v prípade zvýšeného rizika aneuploidie, zvýšený pôrodnícky dohľad v prípade podozrenia na placentárne komplikácie a profylaxia len na základe validovaných rizikových kritérií, nie na základe jedného čísla.

tags: #tehotensky #plazmaticky #protein